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【医讯】基质细胞衍生因子-1与口腔组织修复
文章来源:医生说   发布日期:2017/2/20 9:45:28

作者:张凯奇,崔军,李肇元,济南市口腔医院口腔种植诊疗中心

 

创伤愈合或组织缺损的修复重建是一个复杂的生物学过程。利用组织工程方法修复组织缺损是一个在理论上有效的方法,涉及到种子细胞、支架材料及生物活性因子等的有机结合。然而,单就体外种子细胞的培养和增殖来说,需要耗费大量的人力和物力,且在体外环境中细胞的活性难以保证。因此,利用机体自身再生能力动员宿主内源性干细胞或组织特异性祖细胞向损伤部位定向迁移,即原位组织再生技术,开始被关注和研究应用。

 

机体损伤发生后会启动复杂的信号转导机制,激活各种细胞内和细胞间的信号通路,包括趋化因子定向趋化多种细胞向损伤部位迁移。其中,基质细胞衍生因子-1(stromal-derivedfactor-1,SDF-1)作为CXC趋化因子亚家族的成员,在组织修复再生过程中发挥重要的作用。

 

1.趋化因子SDF-1募集干细胞/祖细胞作用机制

 

SDF-1属于CXC趋化因子家族成员,系统命名为CXCL12(CXC chemokine ligand-12),包括2个功能相似的异构体SDF-1α和SDF-1β。SDF-1的作用主要体现在趋化外周循环血和组织中存在的干细胞或祖细胞定向迁移至受损部位,为新血管形成和组织再生提供种子细胞。其特异性受体CXCR4表达于骨髓和外周血循环中的CD34+细胞表面,还可以在多种非造血细胞和器官上表达。SDF-1通过与CXCR4结合形成SDF-1/CXCR4生物轴趋化细胞的迁移,特别是募集干细胞或祖细胞定向迁移至组织损伤部位,而被认为是一种有效的原位组织再生方法。近年来研究证实,CXCR7也是SDF-1的受体,可能在组织修复再生中单独或协同CXCR4调节干细胞的趋化作用,其作用机制尚不十分明确。

 

机体局部微环境的变化会导致损伤部位细胞分泌和表达SDF-1。研究表明,损伤后局部缺血和炎症反应所产生的缺氧诱导因子-1(HIF-1),炎性刺激如脂多糖、肿瘤坏死因子和白细胞介素(IL-1)等与SDF-1分泌相关。此外,损伤部位血小板凝集并分泌SDF-1、细胞凋亡、放射性损伤等也会导致损伤部位细胞分泌SDF-1增加。与此同时,SDF-1通过激活PI3K/AKT、NF-KB、p38、MAPK、ERK、JAK/STAT等复杂的下游信号通路,动员骨髓干细胞进人血液并促使外周血中的干细胞或祖细胞分泌连接蛋白、整合素、基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)以及相关的活性蛋白,先是细胞在血管内贴壁并穿越内皮细胞,进而向损伤部位迁移并分化。

 

2.SDF-1在口腔组织修复中的研究应用

 

2.1SDF-1促进牙髓牙本质修复

 

牙齿的修复和再生表现在修复性和反应性牙本质的形成。牙髓中含有未分化的间充质细胞,在牙齿受到外界刺激时可以分化成成牙本质细胞,从而进一步形成牙本质,修复和抵御外界对牙髓的刺激。栗世洋等通过建立大鼠牙本质-牙髓复合体损伤动物模型,观察到SDF-1在成牙本质细胞、牙髓成纤维细胞和未分化的间充质细胞出现阳性表达,RT-PCR检测SDF-1α、CXCR4随着时间的增加阳性表达程度明显增强,提示SDF-1/CXCR4生物轴在反应性牙本质形成过程中起到重要作用。

 

Suzuki等动物实验研究发现,牙髓受到损伤刺激后分泌SDF-1,募集牙髓中的干细胞向损伤部位聚集,从而促进牙髓牙本质的修复。而当牙髓细胞受到Y射线的照射损伤后也能提高SDF-1的表达水平。Kim等通过对照实验研究了SDF-1/CXCR4生物轴促进牙髓修复的作用,其研究分别使用SDF-1及其拮抗剂对体外对人牙髓细胞进行不同的处理发现,SDF-1具有促进牙髓细胞向成牙本质细胞分化的特性,当阻断SDF-1/CXCR4信号通路后,成牙本质细胞的分化受到明显的抑制。由于牙髓腔相对封闭的解剖结构,当牙髓组织受到感染或刺激时必然造成充血水肿,进而导致牙髓组织缺氧,受损部位SDF-1分泌增加,从而启动牙髓干细胞定向迁移并向成牙本质细胞分化形成修复性牙本质。这将有助于进一步阐明SDF-1在牙体组织修复中的作用及意义。

 

2.2SDF-1促进牙周组织再生

 

牙周病的发生、发展主要表现为牙周支持组织的炎症和破坏。研究发现,SDF-1通过与其受体CXCR4的相互作用趋化白细胞、巨噬细胞等迁移至实验性牙周炎症组织,参与牙周病进展过程中的炎症反应。以往有研究认为,CXCR4在内皮祖细胞(EPCs)内高表达,SDF-l通过与内皮祖细胞膜表面受体CXCR4结合,从而趋化到损伤部位参与血管的形成。褚云娟等研究发现,在实验性牙周炎发生发展过程中牙周膜干细胞在SDF-1/CXCR4生物轴的作用下定向趋化并向血管内皮细胞分化,可能参与牙周新血管形成。Cavalla等初步研究了SDF-1在牙周病进程中的分子学机制,通过体外培养人牙周膜细胞检测了活性氧、基质金属蛋白酶(MMP)调控牙周膜细胞SDF-1分泌水平的变化及其与白介素-6、VEGF的协同关系。

 

李蕾等对大鼠拔牙创周围软组织中SDF-1的表达及分布进行了实验研究发现,拔牙后1d SDF-1的表达水平最高,至拔牙后10dSDF-1的表达趋于正常,因此认为拔牙创软组织的修复与SDF-1分泌表达密切相关。另有学者研究证实,SDF-1在实验性牙周组织缺损部位高表达并募集自体干细胞定向趋化,促进牙周血管和牙槽骨再生。

 

2.3SDF-1促进颌骨修复和种植体骨结合

 

颌骨创伤或拔牙创的愈合过程主要包括血凝块形成、血凝块机化、肉芽组织形成和骨改建等。研究表明,在大鼠拔牙后1dSDF-1的表达即显著升高,拔牙后4d达到峰值,后逐渐降低并恢复至正常水平。因此推断,在拔牙创愈合的过程中SDF-1表达增强,通过SDF-1募集的间充质干细胞(MSCs)细胞具有多向分化潜能,分别向成血管细胞、成纤维细胞和成骨细胞分化,促进拔牙创内血管形成和骨改建。有关颌骨愈合过程中SDF-1作用的研究认为,SDF-1在颌骨骨折及牵张成骨过程中表达均上调,尤其在牵张成骨愈合过程中,SDF-1/CXCR4轴募集MSCs促进牵张区的类骨质逐渐钙化和骨小梁形成。Hwang等将SDF-1与骨形成蛋白-2(BMP-2)联合应用,利用SDF-1募集干细胞的作用,继而BMP-2诱导干细胞分化,促进成骨,二者相互协同能更有效地发挥生物学效应。

 

口腔种植体植人体内后,机体的生物学反应包括出血、炎症反应和组织修复,最终实现种植体骨结合,种植体周成骨细胞的数量和活性对骨结合起到关键的作用。有研究证实,在种植体早期骨结合过程中,CXCR4受体在周围骨组织中高表达,提示CXCR4阳性细胞可能参与种植体骨结合。Maten等观察了种植体植人体内后血管再生和骨愈合的变化发现,种植体植人7d后仍有CXCL12(SDF-1)的表达增强,说明SDF-1参与了早期炎症反应和种植体周的细胞募集。

 

3.展望

 

在组织修复再生过程中,SDF-1能够动员并趋化自体干细胞或祖细胞的定向迁移,为组织再生提供种子细胞。因此,可以利用SDF-1募集细胞的生物学特性,在口腔组织缺损的修复中发挥重要作用。然而,有分化潜能细胞的特异性分化需要一个合适的微环境为其提供支持,才能有效地促进组织再生。因此,如何有效地将SDF-1与生物活性因子、生物支架材料联合应用成为今后研究的重要内容。

 

来源:中国实用口腔科杂志2016年5月第9卷第5期

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